22 年前
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麦克（文特沃斯•米勒 Wentworth Miller 饰）为了帮莎拉顶罪进入了巴拿马最凶险的监狱——SONA，这里专门关押一些重刑犯。因为这里几年前囚犯们发生了暴乱，当地的军队已经完全撤出，剩下这里的犯人自生自灭。这时，林肯（多米尼克•珀塞尔 Dominic Purcell 饰）的儿子LJ和莎拉被Company的人绑架了，他们要求麦克帮助他们完成一项任务，那就是在一周内将在SONA里的澳大利亚人找到并救出来。为了心爱的女人和侄子LJ，麦克和在外面活动的林肯又开始了他们新一轮的越狱计划！。2005年7月4日，美国独立日当天，沉浸在欢乐气氛的得州亚比里安市人民突然迎来巨大灾难。一个带着死亡气息的蘑菇云在市中心升起，亚比里安从此在地球上消失。这一事件引发了针对伊朗、叙利亚、北朝和阿富汗的第三次世界大战。战争在美国境内引起一系列的问题，能源短缺、人权侵害、种族主义、极端主义、政治动荡……全美上下一片混乱。
在2008年大选之际，与共和党有着千丝万缕关系的动作明星鲍克瑟·桑塔罗斯失踪，当他再次出现时却已失去记忆。不久，他邂逅女明星克瑞斯塔·瑙，一个攸关全人类命运的故事就此展开……。