7 年前
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故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。。段艾月（林心如饰）是含着金汤匙出生的千金大小姐，而杨阿细（刘涛饰）的母亲杨玉姣不过是平凡的穷苦农妇，一场瘟疫让这两个性格和身份都截然不同的女孩相遇了，她们的命运就此纠葛在一起。 时值瘟疫横行之际，段艾月和杨阿细都染上了病，在只能救一人的情况下，段艾月的父亲段沐海（樊志起饰）选择了救自己的女儿而放弃了杨阿细，在杨阿细奄奄一息之时，幸运的遇见了名为刘伯恩（王斑饰）的男孩，刘伯恩将杨阿细带到一处古刹内，杨阿细方才保住了性命。可就在杨阿细对刘伯恩渐渐生出纯真感情之时，却得知后者即将出国深造。一晃眼十年过去，已经长大成人的杨阿细回到了伤心地大理，此时她的心中充满了对段沐海的仇恨，发誓一定要替母亲和自己报仇。。
